Từ thời nhà Đường đến Nhà Ngô, Đinh, Tiền Lê, quận Thanh Khê thuộc đất của nước Chiêm. Thời nhà Lý, nhà Trần, Nhà Hồ, được gọi là xứ Thanh Khê thuộc Nam Ô châu cũng có sự gằng co qua lại giữa Chiêm và Việt trong thời gian này. Thời nhà Hậu Lê, địa phương có tên xứ Thanh Khê thuộc thừa tuyên Quảng Nam đạo. Thời nhà Nguyễn, được gọi là xứ Thanh Khê thuộc Tourane.

Tháng 10 năm 1955, Chính phủ Việt Nam Cộng hòa thành lập thị xã Đà Nẵng, trong đó quận II (tương ứng với địa bàn quận Thanh Khê ngày nay) gồm 10 khu phố: Thạc Gián, Hà Khê, An Khê, Phú Lộc, Phục Đán, Chính Trạch, Xuân Đán, Tam Tòa, Thanh Khê, Xuân Hòa.[5]

Ngày 6 tháng 1 năm 1973, Chính phủ Việt Nam Cộng hòa giải thể 10 khu phố thuộc quận II và chia lại thành 5 phường: Chính Gián, Thạc Gián, An Khê, Thanh Lộc Đán, Hà Tam Xuân.[5]

Tháng 2 năm 1976, hai tỉnh Quảng Nam, Quảng Tín và thị xã Đà Nẵng thời Việt Nam Cộng hòa sáp nhập thành tỉnh Quảng Nam - Đà Nẵng. Lúc này, 3 quận I, II, III của thị xã Đà Nẵng cũ tạm thời trực thuộc tỉnh Quảng Nam - Đà Nẵng.

Ngày 30 tháng 8 năm 1977, Hội đồng Chính phủ ban hành Quyết định số 228-CP[6]. Theo đó, sáp nhập 3 quận I, II, III thuộc tỉnh Quảng Nam - Đà Nẵng thành một đơn vị hành chính là thành phố Đà Nẵng.

Ngày 6 tháng 11 năm 1996, Quốc hội ban hành Nghị quyết về việc chia và điều chỉnh địa giới hành chính một số tỉnh[7]. Theo đó, chia tỉnh Quảng Nam - Đà Nẵng thành tỉnh Quảng Nam và thành phố Đà Nẵng trực thuộc trung ương. Thành phố Đà Nẵng có địa giới hành chính bao gồm thành phố Đà Nẵng cũ và hai huyện Hòa Vang, Hoàng Sa.

Ngày 23 tháng 1 năm 1997, Chính phủ ban hành Nghị định số 07/1997/NĐ-CP[1]. Theo đó, thành lập quận Thanh Khê trên cơ sở khu vực II thuộc thành phố Đà Nẵng cũ, gồm 8 phường: An Khê, Thanh Lộc Đán, Xuân Hà, Tam Thuận, Chính Gián, Thạc Gián, Tân Chính, Vĩnh Trung.

Sau khi thành lập, quận có 928 ha diện tích tự nhiên và 146.241 người.

Ngày 5 tháng 8 năm 2005, Chính phủ ban hành Nghị định 102/2005/NĐ-CP[8]. Theo đó:

• Điều chỉnh địa giới hành chính hai phường An Khê và Thanh Lộc Đán
• Thành lập phường Hòa Khê trên cơ sở điều chỉnh một phần diện tích và dân số của phường An Khê
• Chia phường Thanh Lộc Đán thành hai phường hai phường Thanh Khê Đông và Thanh Khê Tây.

Quận Thanh Khê có 10 phường trực thuộc như hiện nay.